作为国内首款获批减重适应症的GLP-1类原创新药，贝那鲁肽优势何在？

　　在中国，肥胖治疗药物有限，而庞大的患病人群亟需更多新的且安全有效药物来满足治疗需求。贝那鲁肽是由仁会生物自主研发的全球首款也是唯一一款全人源的胰高糖素样肽-1（GLP-1）类药物，其氨基酸序列与人体天然的GLP-1完全一致，具有较高的亲合力和较低的免疫原性，故疗效显著、安全性更佳。贝那鲁肽作为糖尿病治疗药物已在中国上市多年，23年又获批减重适应症，是国内首款获批减重适应症的原创新药，也是全球第三款获批的GLP-1类减重新药。那么，贝那鲁肽用于减重治疗有哪些优势呢？本刊邀请同济大学附属第十人民医院曲伸教授结合目前肥胖管理现状以及贝那鲁肽的减重Ⅲ期临床研究结果进行了解读，并介绍了其适用人群和临床应用注意事项。

　　Q《国际糖尿病》：我国肥胖形势严峻，超重/肥胖患者数量全球第一[1]。与其他种族人群相比，我国肥胖患者呈现怎样的特点？目前临床上用于减重的方法或药物有哪些？

　　A曲伸教授：目前，包括中国在内，全球肥胖发病率均呈急剧上升趋势，已成为严重影响社会经济和个人健康的重大问题。所以，各国纷纷制定控制体重的相应措施。中国人群的肥胖特点和亚太其他地区相似，但与欧美人群相比，存在一些不同：第一，中国人群脂肪含量和占比高于欧美人群，但体重和体重指数（BMI）不一定更高；第二，中国人群脂肪分布不佳，即脂肪储库相对较少，更多脂肪会沉积到内脏，表现为向心性或内脏性肥胖，带来的代谢异常更严重，比如导致2型糖尿病、脂肪性肝病、脂肪性肝炎、睡眠呼吸暂停综合征、不孕不育等。

　　全球范围内，有关肥胖的治疗和干预措施并不多，最常用的是大家耳熟能详的“管住嘴、迈开腿”。肥胖管理需要注重从病因出发的个体化诊疗，并非所有人“管住嘴、迈开腿”都能奏效。生活方式改变是最基本的，需要更有针对性，涉及营养摄入、睡眠、情绪、合理运动、心理行为调节等各个方面，在预防儿童肥胖时可能还需儿童教育专家的参与。此外，还要进行代谢紊乱的控制。当然，并非所有肥胖人群均会出现代谢紊乱，需要进行评估来进一步确定。若患者存在糖/脂代谢异常、心血管问题等情况，对肥胖进行干预是非常必要的。另外，无法通过生活方式干预或单纯药物治疗来控制体重的重度肥胖或致死性肥胖患者，可能需要接受减重手术治疗。因此，临床上对于肥胖患者需要采取个体化诊疗、中心化管理，我们要学会应用这些治疗手段，更好地控制肥胖流行。

　　Q《国际糖尿病》：当前全球掀起GLP-1类减重药物研发热潮。贝那鲁肽作为中国原创GLP-1类药物，具有怎样的药物特点？其在临床研究中的减重疗效如何？能否请您解读该研究结果？

　　A曲伸教授：既往临床上可以使用的减重药物屈指可数，GLP-1受体激动剂的出现给肥胖患者治疗带来了新希望，可谓近些年最“火”的一类减重药物。当然，选择此类药物进行减重治疗时，也要在医生的指导下合理应用。其中，贝那鲁肽是中国自主研发的目前唯一一个获批减重适应症的GLP-1类减重药物，其氨基酸序列与人体天然GLP-1完全相同，这一独特药理学特点使之更具应用优势，副作用可能更小，安全性更高，适合生活方式干预基础上无法控制体重的超重/肥胖患者治疗。

　　在近期发表在国际知名内分泌/代谢期刊Diabetes, Obesity and Metabolism的贝那鲁肽减重Ⅲ期临床研究[2]中，对于肥胖或超重且有体重相关并发症的中国成人受试者，治疗第16周时，贝那鲁肽组体重下降≥5%的受试者将近60%，是安慰剂组的2倍以上；体重下降≥10%的受试者比例接近安慰剂组4倍。可见，贝那鲁肽减重效果非常确切，并达到国家规定的减重药物疗效衡量标准[3]，所以贝那鲁肽能够作为一种减重药物获批上市。

　　Q《国际糖尿病》：安全性是减重药物研发的主要关注点，也是临床医生处方药物的主要关注点。贝那鲁肽在安全性方面的表现如何呢？

　　A曲伸教授：总体来说，GLP-1受体激动剂的安全性较高，不像既往减重药物那样可能会对心血管、精神、消化道等产生较大影响。相对其他GLP-1受体激动剂来说，贝那鲁肽在临床应用过程中的胃肠道反应较轻，不存在比较令人担忧的对甲状腺和胰腺的影响，在减重Ⅲ期临床研究[2]中也未观察到胰腺炎、胆结石的发生或静息心率增加，所以它是GLP-1类药物中相对更安全的一种药物。

　　Q《国际糖尿病》：GLP-1类药物减重效果显著，但现有研究普遍显示其停药后反弹率高。相比之下，贝那鲁肽用于减重的反弹率如何？可能受哪些机制的影响？

　　A曲伸教授：减重后出现体重反弹是不可避免的。长期治疗依从性不佳是良好体重管理的一大制约因素，很多患者无法坚持长期用药，而这将会增加体重反弹的概率。

　　和其他减重药物相比，贝那鲁肽治疗停药后的体重反弹率较小，反弹周期也较慢。在减重Ⅲ期临床研究[2]中，贝那鲁肽治疗停药后12周的体重反弹率仅为0.78%。因此，在序贯治疗或联合用药过程中，贝那鲁肽能够更好地预防体重反弹，这是其优势之一。有关贝那鲁肽治疗体重反弹率较小的机制，有待进一步探索，分析可能与其对中枢抑制较持久、为全人源GLP-1、减重较平缓等有关。

　　Q《国际糖尿病》：临床上使用贝那鲁肽进行减重治疗时需要注意什么？哪些人群适合使用该药？

　　A曲伸教授：对于任何一种药物来讲，在临床使用过程中均需关注其适应症、药物不良反应以及安全性。GLP-1类药物如贝那鲁肽用于减重治疗相对比较安全，但也要用在适当的人群，即肥胖（中国标准：BMI≥28 kg/m2）或超重（中国标准：24~<28 kg/m2）伴有代谢异常，尤其是重度脂肪肝、不孕不育、高胰岛素血症、胰岛素抵抗等，这些患者可能是适应症较强的人群。

　　在贝那鲁肽的应用过程中，为了避免不良反应发生，可以从小剂量起始，根据患者耐受情况逐渐增加剂量；若发生任何不良反应，需要及时调整剂量。另外，如果患者本来存在较严重的脂肪性肝病或脂肪性肝炎，同时使用保肝疏肝及控制血糖的药物可能会达到更好的效果。临床上还要关注禁忌症，如存在严重胰腺炎病史、甲状腺髓样癌病史的患者不提倡使用，这也是所有GLP-1类药物使用时需要注意的一些问题。

　　参考文献

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　　1. Pan XF, Wang L, Pan A. Epidemiology and determinants of obesity in China. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021; 9(6): 373-392.

　　2. Chen K, Chen L, Shan Z, Wang G, Qu S, Qin G, Yu X, Xin W, Hsieh TH, Mu Y. Beinaglutide for weight management in Chinese individuals with overweight or obesity: A phase 3 randomized controlled clinical study. Diabetes Obes Metab. 2023 Nov 9. doi: 10.1111/dom.15360.

　　3. 国家药监局药审中心关于发布《体重控制药物临床试验技术指导原则》的通告（2021年第52号）. https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/75001677bbb075c037afff20e96461d1